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中国专家研究登顶
Cell
撰文｜MSHK
肥胖及其相关代谢性疾病已成为全球重大公共卫生问题，然而目前针对肥胖的药物治疗策略仍显不足。近年来，嗅觉受体（ORs）在鼻外组织中的生理功能逐渐被揭示，特别是在代谢调控中扮演着重要角色。山东大学孙金鹏教授团队、于晓教授团队联合北京大学杨吉春教授、东南大学柴人杰教授、医学院附属仁济医院郝勇主任团队在《Cell》发表的最新研究中，通过创新性的方法发现嗅觉受体Or5v1/Olfr110作为氧脂素12 (S)-HEPE的高亲和力受体，在代谢调控中发挥关键作用，为肥胖治疗提供了新的靶点。
图1 文献截图
Or5v1/Olfr110代谢调控作用如何？
氧脂素作为多不饱和脂肪酸的氧化产物，在代谢调控中发挥关键作用，但多数氧脂素的特异性受体尚未明确。12 (S)-HEPE是Omega-3脂肪酸经12 -脂氧合酶氧化生成的氧脂素，此前研究提示其能改善代谢，但介导这一作用的受体一直未知。此外，嗅觉受体家族作为最大的G蛋白偶联受体（GPCR）家族，近年有研究发现部分成员在非鼻腔组织表达，但高亲和力结合脂质配体、调控代谢的嗅觉受体尚未被报道。
▌ARIG技术创新与受体鉴定
为解决上述科学问题，研究团队开发了“反向G蛋白沉淀法鉴定匿名受体”（anonymous receptor identification by reverse-G-protein pull-down，ARIG）技术。该技术通过外源性引入纯化的亲和标签标记的G蛋白亚基，能够在组织样本中重建并纯化激动剂-匿名受体-G蛋白复合物，然后通过质谱分析确定匿名受体的身份。
研究人员从原代肝实质细胞中分离质膜组分，在100 nM 12(S)-HEPE存在下与FLAG-Gαs和Gβ1-γ2重构形成受体-G蛋白复合物。通过免疫沉淀和质谱分析，最终鉴定出8个蛋白质，其中包含嗅觉受体OLFR110。进一步的验证实验表明，12(S)-HEPE能够在过表达Or5v1/Olfr110的HEK293细胞中激活Gs信号通路，其半数有效浓度（EC50）约为16.0±1.1 nM，这一浓度范围与小鼠和人类生理条件下12(S)-HEPE的浓度相符。
临床样本分析显示，肥胖患者血浆中12(S)-HEPE水平（5.9-21.1 nM）与BMI呈负相关。与正常个体相比，来自BMI增加的肥胖患者的血浆脂质组分显示较低的Or5v1/Olfr110活性，这表明，12 (S)-HEPE-Or5v1/Olfr110通路的功能下调可能是肥胖发生发展的重要机制之一。
▌Or5v1/Olfr110在代谢调控中的核心作用
为明确 Or5v1/Olfr110 的生理功能，研究团队构建了全身性和组织特异性基因敲除小鼠模型，研究人员发现该受体缺失会导致小鼠体重增加、能量消耗减少和葡萄糖代谢受损。在正常饮食和高脂饮食模型中，Or5v1/Olfr110缺陷小鼠均表现出更明显的体重增益和代谢异常。
组织特异性敲除实验进一步揭示了该受体的作用机制。研究发现，肝脏特异性Or5v1/Olfr110缺陷重现了全身性敲除小鼠的代谢缺陷表型，而在下丘脑、脂肪细胞或胰腺中特异性敲除该受体则未引起显著代谢变化。这一结果表明肝脏是Or5v1/Olfr110调控代谢的关键组织。
▌信号通路解析
机制研究揭示了Or5v1/Olfr110调控代谢的分子通路：12 (S)-HEPE与Or5v1/Olfr110结合后，首先激活细胞内Gs蛋白，进而启动PKA信号通路，促使转录因子ATF2在Thr51/Thr53位点发生磷酸化并核转位；核内磷酸化的ATF2可特异性结合肉碱棕榈酰转移酶 1α（Cpt1α）的启动子区域，上调其表达。
Cpt1α是脂肪酸氧化过程的关键限速酶，其表达升高可显著增强肝脏脂肪酸的分解代谢，减少脂肪堆积。转录组分析证实，12 (S)-HEPE 处理可显著激活肝细胞中“脂肪酸降解”通路，抑制“脂肪酸生物合成”通路，而这些效应在Or5v1/Olfr110敲除小鼠中完全消失，进一步验证了该信号通路的特异性。
靶向激动剂展现治疗潜力
基于对Or5v1/Olfr110结构的深入理解，研究团队通过通过虚拟筛选和结构优化，筛选出了一个高效、选择性的小分子激动剂HOR1-C59。该化合物能够以高亲和力（EC50=7.12±1.57 nM）激活Or5v1/Olfr110，且对其他密切相关的嗅觉受体无明显作用。
在高脂饮食诱导的肥胖小鼠模型中，HOR1-C59治疗显著改善了多种代谢参数：减少体重增长（图2G-I），提高能量消耗（图2H-I），改善葡萄糖耐量和胰岛素敏感性（图2J-M），减轻肝脏脂肪变性和脂肪细胞肥大（图N-O）。更关键的是，这些有益效应在Or5v1/Olfr110敲除小鼠中完全消失，证实其作用依赖于Or5v1/Olfr110的表达，为临床转化提供了安全性保障。
图2 HOR1-C59的代谢调控作用
小结
本研究首次揭示了Or5v1/Olfr110作为高亲和力氧脂素受体在代谢调控中的核心作用，并开发出具有治疗潜力的小分子激动剂。这一发现不仅深化了我们对嗅觉受体生理功能的理解，也为肥胖和相关代谢性疾病的治疗提供了新策略。随着研究的深入，我们期待看到更多关于嗅觉受体在代谢调控中作用的发现，以及基于此的创新疗法进入临床应用，为代谢性疾病患者带来新的希望。
责任编辑丨蕾蕾
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